Klinische Translation der [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT: Biodistribution, Tracerkinetik, Dosimetrie und erste Anwendungen

Abstract

Die prostataspezifische Membranantigen (PSMA)-gerichtete Positronenemissions-tomographie/Computertomographie (PET/CT) ist ein etabliertes Verfahren zur Diagnostik des Prostatakarzinoms, insbesondere für die Lokalisation eines biochemischen Rezidivs (BCR) nach Primärtherapie. Standardmäßig erfolgt die PSMA-PET/CT derzeit unter Verwendung kurzlebiger PSMA-Tracer, wie beispielsweise [68Ga]Ga-PSMA-11. Trotz der insgesamt hohen diagnostischen Genauigkeit der konventionellen PSMA-PET/CT gibt es weiterhin eine relevante Zahl von Fällen, in denen sich bei bestehendem BCR keine tumorsuspekten Läsionen nachweisen lassen oder nur unklare Befunde vorliegen. Ein limitierender Faktor der etablierten konventionellen PSMA-Tracer liegt in der kurzen physikalischen Halbwertszeit der verwendeten Radionuklide (Halbwertszeit 68Ga: ca. 67,7 Minuten). Diese begrenzt die Bildgebung auf wenige Stunden nach der Injektion des Tracers und verwehrt Bildakquisitionen zu späteren Zeitpunkten. Der Einsatz von PSMA-Tracern mit langlebigen Radionukliden, wie Zirkonium-89 (Halbwertszeit 89Zr: ca. 78,4 Stunden) könnte die PSMA-PET/CT-Bildgebung entscheidend erweitern. Die kumulative Dissertation umfasst drei Originalarbeiten zur klinischen Translation von [89Zr]Zr-PSMA-617, einem langlebigen PSMA-Tracer für die PET/CT-Diagnostik des Prostatakarzinoms. Originalarbeit 1 untersucht die Biodistribution und Tracerkinetik von [89Zr]Zr-PSMA-617 sowie die damit verbundene Strahlenexposition bei 7 Patienten mit BCR des Prostatakarzinoms und präsentiert erste klinische Erfahrungen mit der [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT. Dabei zeigte [89Zr]Zr-PSMA-617 eine mit konventionellen PSMA-Tracern vergleichbare Biodistribution und war mit einer akzeptablen Strahlenexposition verbunden (effektive Dosis: 10,1 mSv bei Applikation von 111 MBq). Die [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT erwies sich als sicheres Verfahren ohne Hinweis auf unerwünschte Nebenwirkungen. Die lange Halbwertszeit von 89Zr ermöglicht im Vergleich zu konventionellen Tracern eine Bildgebung zu späteren Zeitpunkten (in dieser Studie untersucht bis zu 72 Stunden nach Injektion), was zu einer erhöhten Anreicherung des Tracers in Tumorläsionen und zeitlich zunehmendem Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnis führt. Klinische Beobachtungen dieser Pilotstudie weisen darauf hin, dass dadurch Läsionen erkannt werden können, die in der konventionellen PSMA-PET/CT Bildgebung nicht oder nicht eindeutig sichtbar sind. Basierend auf dieser Erkenntnis untersuchte Originalarbeit 2 daraufhin systematisch den Einsatz und die Detektionsrate der [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT bei Patienten mit BCR und zuvor negativer konventioneller PSMA-PET/CT. Bei 18 der untersuchten 23 Patienten mit BCR und zuvor unauffälliger [68Ga]Ga-PSMA-11-PET/CT-Bildgebung konnten mittels [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT insgesamt 36 eindeutig tumorsuspekte Läsionen identifiziert werden, was einer patientenbasierten Detektionsrate von 78 % entspricht. Die Befunde wurden durch biochemische Ansprechraten nach gezielter Strahlentherapie sowie im Falle einer Operation durch eine histopathologische Untersuchung validiert. In Originalarbeit 3 wurde der Einsatz der [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT bei Patienten mit BCR und zuvor unklaren Befunden in der konventionellen PSMA-PET/CT evaluiert. Bei 15 untersuchten Patienten mit insgesamt 20 Läsionen, die in einer vorangegangenen [68Ga]Ga-PSMA-11-PET/CT als unklar eingestuft wurden, ermöglichte die [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT eine präzise Einordnung (6 Läsionen tumorsuspekt, 14 nicht tumorsuspekt). Dabei zeigte sich eine unterschiedliche Tracerkinetik beider Gruppen, wobei Tumorläsionen in den ersten 24 Stunden einen steigenden Traceruptake und ein im weiteren zeitlichen Verlauf zunehmenden Kontrast gegenüber dem physiologischen Gewebe aufwiesen. Die [89Zr]Zr-PSMA-617-PET/CT erweist sich zusammenfassend als eine vielversprechende, sichere, komplementäre Bildgebungsoption mit akzeptabler Strahlenexposition für Patienten mit BCR des Prostatakarzinoms. Sie ermöglicht zum einen die Detektion von Tumorläsionen, die in der konventionellen PSMA-PET/CT nicht abgrenzbar sind und zum anderen die weitere Abklärung sowie präzise Einordnung zuvor unklarer Befunde. Die Ergebnisse der Originalarbeiten 1 – 3 liefern damit eine wissenschaftliche Grundlage und eine klare Rationale für zukünftige, idealerweise prospektive Studien mit größeren Patientenkohorten.

Prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted PET/CT is an established imaging modality for prostate cancer, particularly for the localization of biochemical recurrence (BCR) after primary therapy. Currently, PSMA PET/CT is routinely performed using short-lived PSMA tracers, such as [68Ga]Ga-PSMA-11. Despite the overall high diagnostic accuracy of conventional PSMA PET/CT, a substantial number of cases remains in which no tumor-suspicious lesions can be detected, despite presence of BCR, or in which findings remain indeterminate. A limiting factor of the established conventional PSMA tracers is the short physical half-life of the radionuclides used (half-life of 68Ga: approximately 67.7 minutes). This restricts imaging to a few hours after injection and precludes image acquisition at later time points. The use of PSMA tracers labeled with long-lived radionuclides, such as zirconium-89 (half-life of 89Zr: approximately 78.4 hours), could substantially improve the diagnostic performance of PSMA PET/CT imaging. This cumulative thesis comprises three original articles focusing on the clinical translation of [89Zr]Zr-PSMA-617, a long-lived PSMA tracer for PET/CT imaging in prostate cancer. Original article 1 investigated the biodistribution and tracer kinetics of [89Zr]Zr-PSMA-617, as well as the associated radiation exposure in 7 patients with BCR of prostate cancer, and presents initial clinical experience with [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT. [89Zr]Zr-PSMA-617 demonstrated a biodistribution comparable to that of conventional PSMA tracers and was associated with an acceptable radiation exposure (effective dose: 10.1 mSv for an administered activity of 111 MBq). [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT proved to be safe with no evidence of adverse events. The long half-life of 89Zr enables imaging at later time points compared to conventional tracers (in this study investigated up to 72 hours post injection), resulting in increased tracer uptake in tumor lesions and a progressively improving tumor-to-background ratio over time. Clinical observations from this pilot study indicate that [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT imaging may allow the detection of lesions that are not visible or only indeterminate on conventional PSMA PET/CT imaging. Building on these findings, original article 2 systematically evaluated the use and detection rate of [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT in patients with BCR and previously negative conventional PSMA PET/CT imaging. In 18 of 23 patients with BCR and previously negative [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT imaging, a total of 36 tumor-suspicious lesions were identified using [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT, corresponding to a patient-based detection rate of 78 %. The findings were validated by biochemical response rates following targeted radiotherapy and, in case of surgery, by histopathological examination. Original article 3 evaluated the use of [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT in patients with BCR and previously indeterminate findings on conventional PSMA PET/CT imaging. Among 15 patients with a total of 20 lesions classified as indeterminate on prior [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT, [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT enabled a precise characterization (6 lesions suspicious for tumor, 14 not suspicious for tumor). Differences in tracer kinetics were observed between the two groups, with tumor lesions showing an increase in tracer uptake during the first 24 hours and a further progressively improving contrast to physiological tissue over time. In summary, [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT provides a promising and safe complementary imaging method with acceptable radiation exposure for patients with BCR of prostate cancer. It enables both the detection of tumor lesions not visible on conventional PSMA PET/CT and the further evaluation and precise characterization of previously indeterminate findings. The results of the original articles 1 – 3 thus provide a scientific basis and a clear rationale for future studies, ideally in prospective settings with larger patient cohorts.